Mengungkap peran baru untuk CDK19 secara jarang dan umum

Seorang peneliti Houston Methodist telah meluncurkan fungsi baru dari protein kinase yang bergantung pada cyclin CDK19, target potensial untuk pencegahan dan pengobatan Parkinson dan gangguan lain dari sistem saraf.

Dalam sebuah studi baru yang menyoroti peran mengejutkan CDK19 dalam dinamika mitokondria, Hyunglok Chung, Ph.D., dan rekannya menemukan gen yang terletak di sitoplasma sel otak dan otot, menunjukkan bahwa ia memainkan peran penting dalam kesehatan neurologis.

"Disfungsi mitokondria adalah ciri khas dari beberapa penyakit manusia, jadi menemukan gen baru yang memengaruhi itu sangat menarik," kata Dr. Chung, asisten profesor genetika di Departemen Neurologi di Houston Methodist Research Institute dan seorang penulis pertama di kertas. "Ini adalah topik hangat dalam penelitian penyakit neurodegeneratif karena kita belajar lebih banyak dan lebih banyak bagaimana gangguan pada pemrosesan normal produksi energi seluler di mitokondria dapat menyebabkan perkembangan penyakit."

Penelitian ini diterbitkan pada bulan April di Nature Communications.

Secara tradisional dikenal karena keterlibatannya dalam regulasi transkripsi, penelitian terbaru telah mengungkap peran baru untuk CDK19 dalam regulasi fisi mitokondria. Proses ini sangat penting untuk menjaga kesehatan seluler, karena memastikan distribusi dan fungsi mitokondria yang tepat di dalam sel.

Koneksi Parkinson

Fisi mitokondria sangat signifikan pada neuron karena tuntutan energi yang tinggi dan arsitektur yang kompleks. Disregulasi proses ini telah terlibat dalam berbagai penyakit neurodegeneratif, termasuk penyakit Parkinson. Tim peneliti mengidentifikasi hubungan yang signifikan antara protein kinase yang bergantung pada cyclin dan Pink1, gen penyebab penyakit Parkinson yang sudah mapan.

Ekspresi berlebih dari CDK19 dalam lalat buah mutan pink1 secara signifikan mengurangi fenotipe parkinsonian, menunjukkan mekanisme kompensasi.

"Dengan menunjukkan bahwa fungsi CDK19 di hilir PINK1, membantu mengatur fisi mitokondria, dan dapat mengkompensasi kekurangan Pink1, penelitian kami mengungkapkan jalan terapeutik potensial yang penting untuk pencegahan atau pengelolaan penyakit Parkinson," jelas Dr. Chung.

Secara rinci, penelitian ini menunjukkan bahwa CDK19 dapat mengurangi disfungsi mitokondria yang biasanya diamati pada model yang kekurangan Pink1. Ini dibuktikan dengan peningkatan morfologi dan fungsi mitokondria dalam lalat mutan pink1 CDK19-overexpressing.

Penemuan ini memberikan strategi yang menjanjikan untuk menargetkan dinamika mitokondria pada penyakit Parkinson dan menggarisbawahi potensi terapeutik untuk memodulasi aktivitas gen pada gangguan neurodegeneratif.

Kisah asal yang tidak umum

Ironisnya, penemuan fungsi sitoplasma gen yang tidak terduga tidak dipicu oleh minat pada Parkinson atau penyakit utama lainnya, tetapi lebih merupakan tindak lanjut dari penelitian sebelumnya yang mencari gangguan ultra-rare yang disebabkan oleh varian CDK19.

"Kami mengidentifikasi tiga pasien dengan varian ini yang menunjukkan gejala neurologis klasik seperti kecacatan intelektual, kejang kekanak -kanakan, dan hipermyelination," kata Dr. Chung. "Saya ingin tahu mengapa mutasi pada protein yang seharusnya terikat nukleus ini akan menyebabkan begitu banyak kerusakan neurologis, jadi saya mulai melihat di mana itu diekspresikan di otak."

Sementara itu, tim peneliti dari Simon Fraser University di Kanada, yang dipimpin oleh Dr. Esther Verheyen, menemukan gen di lokasi non-nuklir yang sama tak terduga di dalam mitokondria jaringan otot.

Chung dan Dr. Verheyen bekerja sama untuk menyelidiki mekanisme protein kinase yang bergantung pada cyclin dan ortolog lalat buahnya CDK8.

Dalam model Drosophila, keduanya knockdown spesifik otot dan neuron-spesifik CDK8 menghasilkan penurunan kadar PS616-DRP1, protein terkait yang penting untuk fisi mitokondria. Sebaliknya, overekspresi CDK8 meningkatkan kadar PS616-DRP1, mengkonfirmasi perannya dalam mempromosikan kesehatan mitokondria.

Kesuksesan kolaboratif

Studi ini menggarisbawahi pentingnya pendekatan interdisipliner dalam penemuan ilmiah.

Chung menekankan sifat kolaboratif dari penelitian ini, menjembatani keahlian dari berbagai laboratorium untuk mengungkap kompleksitas dinamika mitokondria. "Kolaborasi kami dengan lab Dr. Verheyen sangat penting dalam mengungkap peran gen ini dalam dinamika mitokondria dan hubungannya dengan penyakit Parkinson," katanya.

Studi di masa depan akan bertujuan untuk memvalidasi temuan para peneliti dalam model sel manusia dan mengeksplorasi intervensi terapeutik yang menargetkan mutasi CDK19.

Investigasi akan berlanjut pada fenotip penyakit langka dan penyakit terkait mitokondria dan gangguan neurodegeneratif yang terkait dengan protein kinase yang bergantung pada siklin.

"Ini adalah contoh yang baik mengapa tidak ada penyakit yang harus diabaikan, tidak peduli seberapa jarang," kata Dr. Chung. "Tidak hanya pasien dan keluarga mereka juga pantas mendapatkan jawaban, studi genetik yang ditargetkan sering mengungkapkan kebenaran yang lebih besar tentang penyakit dan menerangi jalur yang tidak kita ketahui kita harus melihat."